科兴新冠灭活疫苗加强第三针：良好抵御变异毒株
随着德尔塔、拉姆达、缪等变异新冠病毒的肆虐，第三剂次加强针的新冠灭活疫苗正在加速推进。
其中，国药集团中国生物已向有关部门提交新冠灭活疫苗第三针加强补种方案，正等待方案审批通过，科兴的加强针效力也公布了！
9月5日，中国科学院王祥喜团队与北京大学、复旦大学、中国食品和药品检定研究院、广州实验室、广东省疾病预防控制中心、浙江省疾病预防控制中心、科兴控股生物技术有限公司合作，在medRxiv上发表了题为《接种第三剂灭活疫苗能够增强抗新冠病毒回忆应答的强效性、广谱性和持续性》（A third dose of inactivated vaccine augments the potency, breadth, and duration of anamnestic responses against SARS-CoV-2）的文章。
该研究通过对新冠早期康复者、接种2剂和3剂灭活疫苗志愿者血清学分析，发现接种三剂灭活疫苗的血清样本后，表现出更为迅速的免疫应答反应、更加持久的体液免疫反应，以及对德尔塔等多种变异株产生更加广谱的中和能力。
通过对171个新冠病毒中和抗体和抗原的复合物结构进行分析，鉴定出抗原关键表位与中和活性的构效关系，揭示出具有强效中和活性、对突变株敏感和广谱性的抗原表位类型，且证明长时间、重复的抗原刺激能够引发机体持续的体细胞突变、记忆B细胞转换和抗体组成改变，进而产生更强、更广谱的单克隆抗体群。
以上研究为接种第三剂灭活疫苗提供了理论依据。
三针加强免疫显著提高机体对SARS-CoV-2特异性的免疫应答强度、广谱性及持续时间
该研究采用了多种值得关注的新冠病毒变异株和其他人类冠状病毒，对66名志愿者血浆样本中的中和抗体水平进行测定。
结果显示，来自新冠肺炎康复者、两剂或和三剂疫苗克尔来福接种者人群队列的血浆中抗体对几种新冠病毒变异株与原始株相比，对贝塔（B.1.351）变异株的中和滴度水平平均分别降低了7.7倍、5.7倍、3.0倍。
同样，三个人群队列对伽马（P.1）和德尔塔（B.1.617.2）的中和抗体半数抑制剂量（ID50）分别降低5.3倍、4.3倍、3.1倍，以及5.3倍、3.7倍、2.3倍。
总体而言，与康复者和两剂克尔来福接种者相比，三剂克尔来福接种者的血浆样本对上述变异株的中和滴度降低的很少。
结果支持第三剂克尔来福能提高中和抗体对新冠病毒的中和广度，与康复者恢复期血样相比，接种第三剂克尔来福增加了有效抵御上述变异株的潜力。
值得注意的是，无论是疫苗接种还是新冠病毒感染，都没有提高对SARS病毒的中和能力，这可能是由于系统发育关系相对较远。
研究也对测定了三个人群队列血样中抗体与新冠病毒及变异株的受体结合区域、N端区域、S-三聚体和核蛋白结合的能力，发现与两剂克尔来福接种者和康复者相比，接种三剂克尔来福引起的对变异株的抗体结合活性范围更广。
三针加强免疫所激发的记忆B细胞介导的抗体特征分析
为确定接种第三剂克尔来福后所诱导的免疫回忆反应的速度、持久性和免疫动力学特征，研究检测了第三剂克尔来福接种后第0、7、14、28、90和180天的中和效力。
结果显示，中和抗体滴度在第1周提升约8倍，在第三剂克尔来福接种后第2周达到高峰，增加约25倍，并随着时间的推移缓慢下降。
结果表明，第三剂量的强化剂可以引起迅速、强大和持久的免疫回忆反应。
本项研究中，除了针对不同人群队列血样抗体水平和免疫记忆进行研究之外，也对抗体本身特性及其对几种VOC有效性影响进行了研究。
抗体的成熟与进化
基于全球科学家发表的新冠病毒中和抗体的免疫特性和三维结构等特征，可将其分为六类（Ⅰ~Ⅵ类）受体结合域的中和抗体和四类N端结构域的中和抗体。
前三类受体结合域的中和抗体对野生型病毒中和活性较强，但对几种变异株中和活性显著下降，容易被具有逃逸突变的变异株逃逸。
后三类受体结合域的中和抗体结合在相对“保守性”区域，不易被具有逃逸突变的变异株所逃逸。
根据抗体分离时间，研究将抗体分为两类，即：早期（感染或接种疫苗6个月以内）和晚期（感染或接种疫苗6个月以后）。
分别测定以上抗体的亲和力发现，晚期样本的中和抗体亲和力是早期样本中和抗体的10-20倍。
以上信息表明，两剂克尔来福接种后6个月后进行第三剂加强后能够迅速诱导出比较全面的抗体类型。
相比于两剂免疫和自然感染早期，接种三剂克尔来福后诱导出的中和抗体谱系发生变化，且呈现更高的体细胞突变率；相同谱系抗体的亲和力和中和活性也随之进一步提升，对阿尔法、贝塔、伽马和德尔塔等变异株均呈现出良好的交叉中和作用。
综上，本研究证明接种第三剂SINOVAC科兴新冠灭活疫苗后可进一步引发体细胞突变，新克隆产生的抗体对抗原结合能力增强，从而产生快速、强效和持久的免疫回忆应答，对新冠病毒产生更强、更广谱的保护效力。
以上研究结果都为接种第三剂灭活疫苗提供理论依据。
截止到2021年8月底，科兴向包括中国在内的全球近50个国家累计供应克尔来福超18亿剂，累计接种量达14亿剂。克尔来福是目前国内供应量和使用量最大的新冠疫苗，也是出口量最大的中国新冠疫苗。
